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【十大案件】評析“作為抗病毒化合物的縮合的咪唑基咪唑”發明專利無效宣告請求案

日期:2019-06-28 來源:中國知識產權報  作者:侯曜 瀏覽量:
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三步法與化合物發明的創造性判斷


涉案專利(專利號:ZL201280004097.2)涉及新化合物“維帕他韋”及其藥用鹽、組合物和制藥用途,該化合物與“索菲布韋”組合,構成了專利權人吉利德制藥有限責任公司開發的用于治療丙型肝炎(HCV)的第三代明星藥物丙通沙?的核心成分。丙通沙?也是首個獲批的針對HCV病毒的泛基因型藥物,即針對HCV的GT1-GT6全部基因型均有效,由此免除了患者在治療前必須進行基因型篩查的繁瑣步驟。


全球最大的獨立醫療救援組織之一,無國界醫生依據其“病者有其藥”項目的開展,在中國向一系列與丙型肝炎有關的專利(申請)發起挑戰,由此引發了該次無效宣告請求,其無效宣告理由僅涉及創造性。原專利復審委員會做出第38394號無效宣告請求審查決定,維持該專利權有效。


該案所涉及的化合物創造性問題頗具代表性,集中體現了該領域的判斷思路和審查標準。


“三步法”是基本方法


《專利審查指南》在第二部分第四章規定了創造性判斷的基本方法—“三步法”。


化合物發明帶有該領域的一些特點,比如在表達形式上具有一定的特殊性,在結構與性能的關系上更依賴于實驗證明等。為此,《專利審查指南》在第二部分第十章又進一步細化了化合物的創造性判斷方法,一是結構上與已知化合物不接近的、有新穎性的化合物,并具有一定的用途或效果,可以認為它有創造性而不必要求其具有預料不到的用途或者效果;二是結構上與已知化合物接近的化合物,必須要有預料不到的用途或者效果。這種方法,也被業內稱為“預料不到的技術效果判斷法”。


一直以來,有觀點認為,該方法是一種不同于“三步法”的單獨的判斷方法,但事實并非如此。當發明要求保護的化合物具有一定的技術效果和用途,并且與現有技術的化合物“結構不接近”時,則發明對現有技術所做的貢獻應當被認定為至少提供了一種不同于現有技術結構的化合物,此時當然無需再與現有技術進行用途或效果上的比對;而當二者“結構接近”時,通常意味著結構區別很小,例如僅僅屬于本領域公知的常規基團的替換,由于本領域技術人員的一般認知是常規基團替換僅能得到活性相同,或者用途/效果相當的化合物,因此,需要依據該化合物的用途和或效果,重新確定其對現有技術的貢獻。根據《專利審查指南》的規定,與已知化合物的已知用途不同的用途,或者是對已知化合物的某一已知效果的實質性的改進或提高,或者是在公知常識中沒有明確的,或不能由常識推論得到的用途或效果,均可成為創造性評價中的預料不到的效果。


可見,前述的“預料不到的技術效果判斷法”,其內在邏輯并沒有脫離“三步法”中首先確定實際解決的技術問題,再進一步尋找技術啟示的范疇。前者僅僅是后者在特定領域的具體應用,使得本領域技術人員能夠結合領域特點,更為簡便和直觀地評判創造性。


根據涉案專利說明書的描述,本領域對HCV基因型(例如基因型1a、1b、2a、3a、4a)具有廣泛抑制活性的HCV治療劑存在著需求,對不易于產生病毒耐藥性的藥劑也存在特別的需求。本發明提供一種具有提高的抑制或藥物動力學特性的化合物,包括抑制產生抗病毒耐藥性的增強的活性、提高的口服生物利用度、更高的功效或延長的體內有效半衰期。在實施例部分,還針對包括涉案專利權利要求1的化合物在內的若干具體化合物,檢測了其和血清蛋白對復制子效力的作用、MT-4細胞的細胞毒性等,并給出了檢測結果。


該案中用于評價涉案專利權利要求1創造性的證據組合方式之一為,使用證據1公開的化合物0.0044 (為表述清楚,證據1中的具體化合物均以其抗HCV 病毒的EC50值命名)作為最接近的技術方案。

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證據1公開了一種抗HCV病毒的通式化合物J-Y-J(I) ,其具有得以改善的抑制性能或藥代動力學性能,所述得以改善的抑制性能或藥代動力學性能包括增強的對抗病毒耐藥性形成的活性、改善的口服生物利用度、更大的效力(例如,在抑制HCV活性方面)或延長的體內有效半衰期,典型地,……可以抑制HCV的多個基因型。例如……對于選自la、lb、2a、2b、3a、4a和5a的多種HCV基因型有活性。在實驗部分,證據1公開了數百種代表性化合物及其生物學數據(使用基于Renilla熒光素酶(RLuC)的HCV復制子報道基因試驗-HCV lb RLuc測定抗病毒效力[EC50])。


請求人認為,從HCV1b的EC50來看,涉案專利權利要求1化合物并沒有取得更高的抗HCV活性,因此,涉案專利權利要求1相對于證據1實際解決的技術問題是獲得另一種具有較高的抗HCV活性的化合物,證據1-3分別就圖中所示的四點結構區別給出了技術啟示,因此,涉案專利權利要求1不具備創造性。


在發明化合物具有一定的技術效果和用途的基礎上,判斷涉案專利權利要求1保護的化合物是否具備創造性,首先需要判斷其與最接近現有技術的證據1化合物在結構上是否接近,如果結論為不接近,則不再需要與現有技術進行用途或效果上的比對;反之,則需要進一步詳細考察本專利與證據1化合物的技術效果,以及本領域技術人員如何看待這些技術效果。這里所說的技術效果既包括那些已經被驗證的技術效果,如本專利與證據1說明書各自記載的所述化合物的抗HCV1b活性,以及本專利說明書記載的韋帕他韋針對其他多種基因型HCV病毒的抑制作用;也應當包括證據1曾經提及,但并未實際驗證的泛基因抑制活性。


現有技術整體出發


根據《專利審查指南》第二部分第十章6.1節的規定,“判斷兩種化合物在結構上是否接近,與所在的技術領域有關。一般而言,結構接近的化合物必須具有相同的基本核心部分或者基本的環結構。”


實踐中,判斷發明要求保護的化合物與現有技術的化合物在結構上是否接近,不僅要考慮結構本身的相似性,還要考慮化合物構效關系的密切程度。所述密切程度與發明的技術領域有關,也與現有技術的整體狀況有關。如前所述,結構接近的化合物必須具有相同的基本核心部分或者基本的環結構;但是,具有相同的基本核心部分或基本的環結構,未必一定屬于結構接近的化合物。


該案中,請求人認為涉案專利化合物與證據1化合物具有共同的異色烯并苯核心,專利權人則認為,本專利化合物的基本核心部分是五環稠合體系,而證據1為四環稠合體系,二者基本核心結構完全不同。


合議組認為,首先,稠環是兩個或多個環共用相鄰兩個碳或雜原子形成的環體系,因彼此之間相互連接而成為一個整體骨架,在沒有相反證據的情況下,通常作為一個整體環單元而不能被隨意切分;其次,判斷某一結構單元是否構成最接近現有技術化合物的基本核心部分還需要考慮最接近現有技術的整體教導。經進一步查明,除通式化合物J-Y-J(I)之外,證據1還公開了式(I)化合物的具體方案,其包括M0-W-M0、M0-W-M9、M9-W-M0、或M9-W-M9、M10-W-M0、M0-W-M10、M10-W-M9、M9-W-M10、M10-W-M10。


關于中心部分W,證據1提供了多種實施方案,包括三環、四環以及五環稠合的結構,但是,無論是四環還是五環稠合體系,均未涉及在多環稠合系統中稠合有咪唑環的情形。本領域技術人員按照證據1的整體教導可以確定,證據1化合物0.0044中,四環稠合體系應當是其結構的中心部分。


關于中心部分W兩側的基團M0和M9,其中盡管出現了咪唑環,但無論是咪唑、苯并咪唑以及更為復雜的含咪唑的三環稠合結構,均屬于證據1定義的式(I)化合物的兩臂結構,其與前述中心部分是單鍵連接而非稠合關系。這與涉案專利中咪唑環構成五環稠合體系的一部分的結構是不同的。


在化學領域,涉案專利這種多環稠合體系與證據1公開的由單鍵連接的“稠環-芳環”或者“稠環-稠環”體系具有不同的電子排布和空間構型,化學性質通常也不同,本領域技術人員一般不會認為二者屬于接近的結構,更何況請求人也未提供其他的現有技術證據證明,就HCV抑制作用而言,涉案專利的五元稠合體系在結構上與證據1公開的四環稠合體系在本領域中被認為是接近的結構。而根據涉案專利說明書記載,盡管涉案專利權利要求1僅保護一種具體化合物,但其發明目的就是中心部分為五環稠合環體系的化合物及其用于HCV治療用途的研究。結合涉案專利說明書實施例提供的具體試驗結果,本領域技術人員可以概括出這樣的結論,涉案專利在發明伊始即聚焦于五環稠合環系化合物。


基于以上理由,涉案專利權利要求1化合物與證據1化合物在結構上不接近。


采用相同方式進行分析可知,請求人主張的其他現有技術,即證據2和證據3,對化合物的結構上的教導較之證據1相差更遠,二者同樣不可能給出涉案專利的五環稠合結構的技術啟示。


從以上分析過程可以看出,在進行結構是否相近的判斷過程中,除了關注證據本身對于化合物結構的描述之外,亦不能脫離本領域對于化學結構及其性質的基本認知,二者共同構成了現有技術的整體教導。


實踐中,化合物發明經常是在最接近的現有技術化合物基礎上進行結構修飾得到的。既然來源于最接近的現有技術,那么修飾動機和手法首先會受到最接近的現有技術文獻整體教導的影響。創造性判斷中的所述整體教導體現在,例如,化合物通式結構的特點、各取代基的分布,包括位置、大小、數量、取代基本身的結構和相應的化學性質等,以及化合物的構效關系,即化學結構與生物活性之間的關系,其中當然也包括對效果實施例進行分析得到的“趨勢”信息,這些均是認定本領域技術人員能否獲得技術啟示以及獲得何種技術啟示的重要因素。


該案通過闡釋評價化合物創造性的審查標準,有助于公眾獲知化學領域專利無效宣告審查的特點,使廣大創新主體和專利工作者對于此類案件的審理思路獲得更多的了解,對于化學領域的無效宣告請求以及審查具有借鑒作用。

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